Z budějovické stanice vycházely železniční úseky společnosti Dráha císaře Františka Josefa do Plzně, Chebu, Vídně a Prahy. Do nádraží se 1. ledna 1871 napojila také trať Dráhy císařovny Alžběty z Lince, a od 19. listopadu 1891 odtud vychází místní dráha do Krumlova a Nové Pece. Po napojení trati z Lince doplnila budovu nádraží budova společnosti Dráhy císařovny Alžběty, postavená podle návrhu vrchního inženýra společnosti Josefa Částky. Po dohodě obou společností byl mezi tyto budovy vložen nový trakt pro společné odbavování cestujících a Dráha císaře Františka Josefa zvětšila svou část budovy přístavbou příčného koncového křídla. Komplex byl ještě v roce 1896 doplněn o nový vestibul, který jej propojil se sousední restaurační budovou, ale ani to nestačilo náporu cestujících. Proto bylo v roce 1903 rozhodnuto o kompletní přestavbě stanice, s oddělením osobního a nákladního provozu a zřízením nové odbavovací budovy, blíž k Lannově třídě.

Stavbu nového osobního nádraží včetně 2 tunelových podchodů získala firma J. M. Kohler a syn z Aše. Budovu v novorenesančním slohu se secesními prvky navrhl architekt Gustav Kulhavý. Ústředním prvkem reprezentativní pětitraktové budovy je střední vestibul. Na 4 nástupiště, kryté vlnitým plechem na litinových sloupech, se přicházelo podchody o délce přes 50 m a schodišti. V severní části byly zřízeny čekárny a restaurace, v jižní kanceláře a byty. Osvětlení bylo elektrické, vytápění parou. Nové nádraží bylo otevřeno pro provoz 17. prosince 1908 a prvním vlakem byl rychlík č. 502, jedoucí z Terstu do Prahy. Již v dubnu 1908 byla otevřena také ocelová pěší lávka nad kolejištěm, kterou vyrobila mostárna R. Ph. Waagner – L. & J. Biró & A. Kurz v Meidlingu u Vídně. Při náletu spojeneckých vojsk v březnu 1945 byly objekty stanice značně poškozeny, a původní budova z roku 1868 byla nakonec stržena. Opravy nové odbavovací budovy trvaly do roku 1946. Secesní budova nádraží prošla rekonstrukcí v letech 1972-1976, 1991-1997, 1999-2003 a nakonec celkovou rekonstrukcí 2020-2024 podle návrhu ateliéru A8000.

Hlavní nádraží v Českých Budějovicích je jedna z největších budov předmoderního období ve městě, zároveň patří k nejvýraznějším stavbám 19. století na území města. Historizující architektura a celkové pojetí je hodnotným příkladem drážní budovy na území bývalé Rakousko-Uherské monarchie. Nádraží je zároveň symbolickou připomínkou mnoha historicky významných událostí, v přeneseném slova smyslu navazuje na historii železnice na území jižních Čech, konkrétně pak odkazuje např. na návrat prvního československého prezidenta Tomáše G. Masaryka v roce 1918 či na bombardování Českých Budějovic v roce 1945.